提到阿司匹林，想必大家再熟悉不過了。作為一種解熱鎮(zhèn)痛藥，它已走進千家萬戶，在全世界范圍內(nèi)廣泛使用。阿司匹林與青霉素、安定一起被認為是醫(yī)藥史上三大經(jīng)典杰作。
可以說阿司匹林是現(xiàn)在世界上最常用的，也是歷史最悠久的一種藥。在此之前它的歷史已經(jīng)經(jīng)過傳奇般的一個循環(huán)，從古代的止痛藥到麻風(fēng)病藥，經(jīng)歷了拿破侖的海戰(zhàn)，到二次大戰(zhàn)間的歐洲，到現(xiàn)在的又一次新的各種預(yù)防性用途。它伴隨了阿波羅號宇航員登月，且被記入吉尼斯世界紀錄。西班牙哲學(xué)家加賽特(Jose O. Gasset)甚至把二十世紀稱作阿司匹林的世紀。
還記得那白色的上面標著“A.S.P”的片劑么?可別忽視了它哦。它不僅用于治感冒、發(fā)熱、頭痛、牙痛、關(guān)節(jié)痛、風(fēng)濕病，還能抑制血小板聚集，用于預(yù)防和治療缺血性心臟病、心絞痛、心肺梗塞、腦血栓形成，應(yīng)用于血管形成術(shù)及旁路移植術(shù)也有效[1]。更讓人意想不到的是，它或許能夠治療或延緩老年癡呆癥、帕金森病等神經(jīng)退行性疾病。這還不夠，它對某些癌癥的預(yù)防和治療也有一定的作用。神奇吧!
舊版阿司匹林廣告：婆婆腰背疼痛，選用阿司匹林效果明顯。左上角為拜耳公司的英文。
今天，阿司匹林已經(jīng)成為最常見的特效藥，為世界上成百萬的人所使用。每年全球阿司匹林的產(chǎn)量多達五萬噸。如果把他們都制成500毫克每片的片劑，其數(shù)量就可達1000億片，排列起來，其長度可達100萬公里，足足可以繞地球25圈!
那么這種藥究竟是如何產(chǎn)生的呢?又為何能有如此廣泛的運用呢?今天小編就帶大家來揭開它的神秘面紗!
一、阿司匹林的誕生
時間可追溯到公元前約300年前的一天。
那天，楊柳依依，清風(fēng)徐來，湖面瀲滟如波，成千上萬根柳條枝椏在風(fēng)中旋轉(zhuǎn)跳躍。古希臘人倚靠在柳樹下，撥開一塊柳樹皮嘗了一口，依舊是那微妙苦澀又熟悉的味道。神奇的是，幾天后身上的疼痛竟然消失了。于是柳樹皮具有止痛的效果就這樣被發(fā)現(xiàn)了。
人類的文明終將被歷史承載。
在泥板上，古蘇美爾人也同樣記載著用柳樹葉子治療關(guān)節(jié)炎。古埃及最古老的醫(yī)學(xué)文獻《埃伯斯紙草文稿》同樣記錄了埃及人至少在公元前二千多年以前已經(jīng)知道干的柳樹葉子的止痛功效。古希臘醫(yī)師希波克拉底在公元前5世紀記錄了柳樹皮的藥效并給婦女服用柳葉煎茶以減輕婦女分娩的痛苦。柳樹皮這一神奇的功效被后來的蓋倫(Galen)等古希臘和羅馬名醫(yī)反復(fù)引用。
在古老的東方，勤勞而智慧的中國古人也很早就發(fā)現(xiàn)了柳樹的藥用價值。據(jù)《神農(nóng)本草經(jīng)》記載，柳之根、皮、枝、葉均可入藥，有祛痰明目，清熱解毒，利尿防風(fēng)之效，外敷可治牙痛[2]。
歷史在進步，文明在傳承。關(guān)于柳樹止痛的神奇功效也一代代流傳著。
戰(zhàn)爭讓阿司匹林重新回到歷史的聚光燈下。自從發(fā)現(xiàn)美洲以后，歐洲人就改用南美進口的奎寧(抗瘧藥)做止痛退燒藥。1806年，當拿破侖的法國海軍敗給英國海軍之后，歐洲大陸的海外貿(mào)易被封鎖。法國等歐洲大陸國家不得不重新利用柳樹等易得的止痛藥。這種藥再一次引起了人們的注意。
到了1828年，法國藥劑師亨利·勒魯克斯( Henri Leroux)和意大利化學(xué)家約瑟夫·布希納(Joseph Buchner )首次從柳樹皮中提煉出黃色晶體活性成分，并命名為水楊苷(salicin，C13H18O7)。
十年后，另一位意大利化學(xué)家拉菲里·皮利亞(Raffaele Piria)從晶體中提取到更強效活性化合物，命名為水楊酸，從此被廣泛應(yīng)用于退燒止痛。但因其純度不高、穩(wěn)定性差且具有強烈的副作用，導(dǎo)致無人問津，研究工作始終未能更上一層樓。
1852年蒙彼利埃大學(xué)化學(xué)教授Charles Gerhart 首次發(fā)現(xiàn)了水楊酸分子的結(jié)構(gòu)，并通過化學(xué)方法合成水楊酸。
1876年鄧 迪 皇 家 醫(yī) 院 醫(yī) 生John Maclagan在《The Lancet 》報道首個水楊酸鹽類的臨床研究，該研究發(fā)現(xiàn)水楊苷能緩解風(fēng)濕患者的發(fā)熱和關(guān)節(jié)炎癥，使得該類藥物在臨床上的應(yīng)用價值得以凸顯。
1897年，德國拜耳公司化學(xué)家費利克斯霍夫曼(Felix Hoffman )給水楊酸分子加了一個乙?；ㄟ^修飾水楊酸合成高純度的乙酰水楊酸，并很快通過了其對疼痛、炎癥及發(fā)熱的臨床療效測試。
遺憾的是，乙酰水楊酸在拜耳公司合成出來后最初并沒有引起當時的藥物部門主任Heinrich Dreser的重視，幾乎被打入冷宮。但是一些科學(xué)家堅持研究，最終還是進行了動物和人體實驗，這些實驗的成功很快就使拜耳公司決定把它投入市場。
1899年3月6日，又是一個楊柳依依的初春，F(xiàn)elix Hoffman 合成的乙酰水楊酸化合物被正式命名為阿司匹林(Aspirin)并在德國柏林專利局注冊。A指乙?；?Acetyl)，spir來自水楊酸的另一種來源灌木繡線菊(spireae)，in則是當時藥名的常用的結(jié)尾。至此，世界上偉大的神妙靈藥——阿司匹林誕生了。
阿斯匹林(乙酰水楊酸)是由水楊酸(鄰羥基苯甲酸)與醋酸酐進行酯化反應(yīng)而得的。水楊酸可由水楊酸甲酯，即冬青油(由冬青樹提取而得)水解制得。
二、命運多舛的阿司匹林
阿司匹林被正式命名后，拜耳公司給約三萬名醫(yī)生發(fā)去了阿司匹林的宣傳資料。很快，阿司匹林就成了世界上最暢銷的藥物。而拜耳公司也在世界各地包括美國設(shè)立了阿司匹林的生產(chǎn)廠家。但是拜耳公司的這個著名藥物的命運即將在來臨的世界大戰(zhàn)中改變。
1914年，第一次世界大戰(zhàn)全面爆發(fā)，戰(zhàn)火很快席卷歐洲，亞洲和美洲。拜耳公司很快成了戰(zhàn)爭的受害者。1919年，它的海外的資產(chǎn)(包括專利和商標)作為賠償被勝利的同盟國—英國，法國，美國等獲得。拜耳公司估計1919年的銷售總額只有戰(zhàn)爭爆發(fā)前1913年的三分之二。
戰(zhàn)后在美國和加拿大，斯特林藥業(yè)公司(Sterling Drug)以五百萬美元的價格獲得了拜耳公司的資產(chǎn)，包括拜耳的名稱和著名商標的使用權(quán)。當阿司匹林的專利過期以后，市場上充斥了各廠家生產(chǎn)的乙酰水楊酸。
雖然后來拜耳公司逐步獲得了不含其他70多個國家的阿司匹林的商品名，但在美國這個世界最大的藥物市場上，戰(zhàn)后的幾十年里它不得不以另一個名字來銷售阿司匹林。直到1994年，拜耳公司才從斯特林藥業(yè)公司的新主人Smith Kline Bercham公司買回了阿司匹林的產(chǎn)權(quán)，價錢是十億美元。拜耳公司為在美國贖回自己的名稱和商標付出了天價，其為阿司匹林的贖身所付出了巨大的心血可見一斑!!
被偏愛的有恃無恐。阿司匹林正是得益于它的鎮(zhèn)痛療效、得益于拜耳公司的偏愛，幾經(jīng)周折，才一步一步走向成熟，回到拜耳公司的懷抱。
三、阿司匹林的發(fā)展
1930年，德國一戰(zhàn)失敗，阿司匹林作為戰(zhàn)爭賠償失去了專利權(quán)保護，得以在全世界普及，惠及全世界人民。阿司匹林以其強大的功效和較少的副作用走進了千家萬戶，也走進了人們的心中!隨著人類歷史的進步，醫(yī)藥學(xué)科也在蓬勃發(fā)展。人們對阿司匹林的認識也在不斷提高，除了傳統(tǒng)的解熱鎮(zhèn)痛抗炎的功效外，它的其他功能也在被人們慢慢探究。
1971年，在阿司匹林的臨床運用上是極其重要的一年。John Vame 發(fā)現(xiàn)阿司匹林能夠預(yù)防血小板的凝結(jié)，減輕血栓帶來的危險。同時也發(fā)現(xiàn)這類非甾體抗炎藥通過抑制環(huán)氧化酶來抑制前列腺素的合成，從而達到止痛消炎的作用機理!此后的研究就像加了催化劑，僅在過去的五年內(nèi)就達數(shù)千份。John Vame 本人也因此獲得1982年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎，并被授予英國爵士頭銜。阿司匹林在心血管方面的新的作用首次被發(fā)現(xiàn)了!
1974年，英國卡蒂夫大學(xué)(Cardiff University)教授艾爾伍德(Peter Elwood)醫(yī)生證實阿司匹林在預(yù)防心臟病方面的功效。
1989年，美國研究人員報告早期的研究表明阿司匹林可能推遲高級別癡呆的開始期。事實上，后期有也有許多研究證實非甾體類抗炎藥(典型藥如阿司匹林)能預(yù)防或緩解阿爾茲海默癥。研究發(fā)現(xiàn)水楊酸的一個分子組件可與3 -磷酸甘油醛脫氫酶(GAPDH)結(jié)合，而GAPDH是老年癡呆癥、帕金森病和亨廷頓氏病的罪魁禍首，水楊酸通過阻止GAPDH進入細胞核而達到預(yù)防或緩解神經(jīng)退行性疾病的療效!從心血管系統(tǒng)到神經(jīng)系統(tǒng)，阿司匹林的功效在不斷被發(fā)掘。
1994年鹿特丹科學(xué)家Henk C S Wallenburg實驗證明阿司匹林可能幫助治療孕婦的先兆子癇綜合征。先兆子癇患者胎盤組織和血小板比正常妊娠者全盛顯著增多的TXA2，而胎盤，臍帶PGI2及尿中排出PGI2代謝物則減少，正常的PGI2/TXA2平衡被破壞。因此用小劑量APC恢復(fù)此平衡，可望預(yù)防或治療該病。
1995年阿司匹林臨床研究表明能夠降低直結(jié)腸癌的發(fā)生率和死亡率。阿司匹林的作用范圍正在一步步擴大!
歷史的巨輪不斷向前!進入21世紀，這種經(jīng)歷了100多年燦爛史的靈丹妙藥又會經(jīng)歷怎樣的發(fā)展呢?
2006年 Hae Young Chung提出大鼠模型中低劑量攝取阿司匹林延緩衰老的可能分子機制。多項研究數(shù)據(jù)證實了阿司匹林在多種組織細胞中抑制環(huán)氧酶COX-2以及細胞活性氧水平。另外阿司匹林通過抑制NFkB的上下游信號通路從而實現(xiàn)其抗炎抗氧化活性，這可能是阿司匹林在機體中廣泛作用的主要分子機制[3]。這一結(jié)果為阿司匹林應(yīng)用于臨床實現(xiàn)延緩人類衰老提供了理論依據(jù)。
2013年中國科學(xué)院昆明植物研究所羅懷容研究組發(fā)現(xiàn)阿司匹林抗線蟲衰老及其新作用機制。研究發(fā)現(xiàn)，阿司匹林能夠延長野生型線蟲壽命達14.5%，阿司匹林通過激活節(jié)食類似的線蟲長壽信號通路(Signaling Pathway)延長線蟲壽命。在此作用過程中，阿司匹林通過增加AMP:ATP的比率和激活LKB1來激活A(yù)MPK，而AMPK的激活又會激活DAF-16誘導(dǎo)其下游基因的表達，最終達到延長線蟲壽命的目的。阿司匹林作為“神丹妙藥”的地位越加突出!
人們對阿司匹林的研究從未止步!隨著癌癥的對人類的巨大威脅，目前越來越多的研究者將目光投向阿司匹林對腫瘤的預(yù)防與治療的應(yīng)用之中。
2012年美國哈佛醫(yī)學(xué)院聯(lián)合日本熊本大學(xué)的研究者發(fā)表在著名的《The New England Journal of Medicine》的研究表明，阿司匹林可以降低遺傳性結(jié)直腸癌基因PIK3CA攜帶者發(fā)病和死亡的風(fēng)險[4]。這為阿司匹林應(yīng)用于直結(jié)腸癌患者個性化治療提供了研究基礎(chǔ)。
另外，2015年來自英國弗朗西斯克里克研究所(The Francis Crick Institute)的研究人員發(fā)表在《Cell》雜志的研究表明，皮膚癌、乳腺癌和大腸癌細胞會產(chǎn)生大量的前列腺素E2(PGE2)，這一分子具有減弱機體對病變細胞的免疫應(yīng)答，幫助腫瘤細胞逃逸免疫監(jiān)控的功能。而阿司匹林作為環(huán)氧酶抑制劑，能夠抑制前列腺素的合成，重新喚醒免疫系統(tǒng)對腫瘤病變細胞的監(jiān)視效果[5]。
研究人員使用阿司匹林與免疫療法相結(jié)合的治療，相較于單獨使用免疫療法，能夠大大抑制小鼠體內(nèi)大腸癌或黑色素瘤的生長。以上研究體現(xiàn)出阿司匹林通過調(diào)控細胞免疫，在腫瘤防治中發(fā)揮著獨特的功效。
自被發(fā)現(xiàn)以來，阿司匹林從最初的鎮(zhèn)痛、解熱、抗炎抗風(fēng)濕作用，到抗血小板聚集，從川崎病、糖尿病、阿爾茨海默病(老年癡呆癥)及腫瘤防御，再到預(yù)防老年性白內(nèi)障及衰老相關(guān)的心腦血管疾病發(fā)生，該藥已為人類健康貢獻出了巨大的力量。
當然，任何一種藥物也避免不了副作用的產(chǎn)生。阿司匹林在發(fā)揮它廣泛治療作用的同時，也同樣面臨著這一問題!
據(jù)報道，長期或大量服用阿司匹林后或多或少有反酸、食欲差、腹脹、腹痛等癥狀，由于阿司匹林會抑制一些保護胃粘膜的激素的合成，嚴重時會引起胃粘膜糜爛，導(dǎo)致上消化道出血[6]。偶爾也會出現(xiàn)尿酸增高、藥物性皮炎、過敏性哮喘、抑制凝血功能、性功能減退等癥狀。所以，藥是良藥，可不要亂吃哦!治療或長期用藥需遵醫(yī)囑!
阿司匹林—一個不朽的傳奇!相信經(jīng)歷時代變遷、歲月洗禮、時間積累和歷史檢驗的這種百年神藥，將會繼續(xù)為人類的健康保駕護航，繼續(xù)向更多疾病的預(yù)防和治療中延伸，在醫(yī)藥史上發(fā)出更加璀璨的光芒!