9月13日，迄今全球唯一口服降糖藥頭對頭大型心血管結(jié)局研究——TOSCA.IT在EASD年會上發(fā)布!磺脲類與吡格列酮的“世紀(jì)大戰(zhàn)”，或?qū)m埃落定。
記者丨渝小蘇
來源丨醫(yī)學(xué)界內(nèi)分泌頻道
在看研究之前，先假設(shè)您在門診遇到這樣一個病例：
一位普通的中老年2型糖尿病患者，既往沒有心血管疾病史，血壓、血脂、BMI基本處于正常范圍，給予二甲雙胍單藥治療后血糖控制不理想。
這時候，你了解到患者的經(jīng)濟(jì)狀況：退休國企改制職工，有的子女尚未成婚，老伴也是老病號，家中經(jīng)濟(jì)條件并不寬裕。浮現(xiàn)在你眼前的加藥選擇有磺脲類藥物(格列美脲、格列齊特等)和噻唑烷二酮類藥物(吡格列酮)——單片價格基本在3塊錢以內(nèi)，幾乎是目前最經(jīng)濟(jì)的降糖藥。
那么問題來了：
這種情況下，你會選哪個?
○A. 磺脲類藥物
○B(yǎng). 吡格列酮
○C. 選兩個差不多
○D. 不清楚
“愛憎”分明還是舉棋不定?等看完這項研究，在文末投票處給出你的最終決定?，F(xiàn)在，先記住你的選擇。
記住選擇
以上的這個病例，就是我們目前最常遇到的一種臨床情景。事實上，磺脲類與吡格列酮的PK之戰(zhàn)，向來都是硝煙四起、爭論不休：
磺脲類
2008年Diabetes Care上的薈萃研究表明，磺脲類藥物聯(lián)合二甲雙胍可能會引起心血管死亡率及住院率增加[1]。另有研究顯示磺脲類藥物可能有增加癌癥死亡率的風(fēng)險[2]。
VS
吡格列酮
2005年P(guān)ROACTIVE研究顯示其可能具有顯著的心衰風(fēng)險[3];2007年FDA因其增加心衰風(fēng)險而發(fā)出“黑框”警告。2016年IRIS研究提示其可能會引發(fā)膀胱癌、骨折、水腫等副作用[4]，尤其因膀胱癌再次被FDA“亮紅牌”。
作為目前最常用的聯(lián)合降糖方案，二甲雙胍/磺脲類與二甲雙胍/吡格列酮之間，心血管結(jié)局、血糖控制情況和安全性究竟孰優(yōu)孰劣?
9月13日，在2017年歐洲糖尿病研究學(xué)會(EASD)年會上，來自意大利長達(dá)10年的大型多中心、頭對頭隨機(jī)對照研究TOSCA.IT為我們“揭曉”了答案。該研究也于Lancet Diabetes Endocrinol雜志同步發(fā)表。
以下為部分講者：
主持
Rury R Holman教授
英國牛津大學(xué)
研究者
A. nicolucci教授
意大利Consorzio Mario Negri Sud研究所
A.P. maggioni教授
意大利ANMCO研究中心
E. Bonora教授
意大利維羅納大學(xué)醫(yī)學(xué)院
獨立評論人
M.R. taskinen教授
芬蘭赫爾辛基大學(xué)
研究選取50-75歲二甲雙胍單藥控制不佳的2型糖尿病患者共3028名，平均HbA1c7.7%左右，在繼續(xù)應(yīng)用二甲雙胍的基礎(chǔ)上1:1分配至2組：吡格列酮組(15-45 mg)和磺脲類組(格列本脲5-15 mg，占2%;格列美脲2-6 mg，占48%;格列齊特30-120 mg，占50%)，并進(jìn)行了平均近5年的隨訪。在隨訪中，由于受到“吡格列酮增加膀胱癌”事件風(fēng)波的影響，前組的停藥率明顯高于后組(28.1% Vs 15.9%)。
需要注意的是，這些患者中，僅11%既往有心血管疾病史，18%有吸煙史，LDL-C平均為2.67 mmol/L，平均血壓134/80 mmHg左右，也就是說大部分屬于心血管低危人群。
勢均力敵!
心血管事件主要終點無明顯區(qū)別
簡單而言，試驗結(jié)果可以總結(jié)為以下3句話：
1在心血管低風(fēng)險、二甲雙胍單藥控制不佳的2型糖尿病患者中，加用吡格列酮或磺脲類藥物(格列齊特或格列美脲)的心血管風(fēng)險并無差別。吡格列酮可能有潛在的心血管獲益，但從研究結(jié)果來看并不具有顯著優(yōu)勢。
2吡格列酮低血糖風(fēng)險更低，從HbA1c水平和非胰島素治療持續(xù)時間來看，降糖效果或更佳。
3二者骨折和腫瘤發(fā)生率(包括膀胱癌在內(nèi))無明顯差別。吡格列酮心衰事件發(fā)生率更高，但二者的差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義。
下面讓我們來詳細(xì)地看看研究結(jié)果：
結(jié)果1
近5年隨訪中，兩組在主要終點(心血管疾病復(fù)合終點，包括全因死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、緊急冠脈再血管化)上無統(tǒng)計學(xué)差異(吡格列酮組 Vs 磺脲類組：HR 0.96，95%CI 0.74-1.26，p=0.79)。
隨訪期間主要終點發(fā)生率均為7%，即1.5例/100人/年，無論患者有無心血管疾病史及性別、年齡、BMI、HbA1c、eGFR等差異。
圖：主要復(fù)合終點結(jié)果
結(jié)果2
研究的關(guān)鍵次要終點(缺血性心臟病，包括第一次猝死、致死和非致死性心梗及卒中，下肢截肢，及大血管再血管化事件)的差異同樣無統(tǒng)計學(xué)意義(HR 0.88，95%CI0.65-1.21，p=0.44)。
但是在實際處理分析(on-treatment analysis，統(tǒng)計實際服用研究藥物中及停藥30天后的終點事件)中，吡格列酮組發(fā)生次要終點事件的風(fēng)險顯著低于磺脲類組(HR 0.57，95%CI0.47-0.96，p=0.03)。
結(jié)果3
降糖效果方面，2組均有39%患者實現(xiàn)血糖達(dá)標(biāo)(HbA1c≤7%)。吡格列酮組的平均HbA1c較磺脲類組稍低(7.24% Vs 7.30%，p=0.01)，治療失敗率較低(13% Vs 20%，p<0.0001)，同時聯(lián)用胰島素的患者比例較低(11% Vs 16%，p<0.0001)。
圖：治療失敗率(間隔3個月連續(xù)2次HbA1c均>8%)比較
結(jié)果4
安全性方面，吡格列酮組心衰事件的發(fā)生率高于磺脲類組，但差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義(HR 1.57，95%CI0.76-3.24，p=0.22)，低血糖發(fā)生率顯著低于磺脲類組(10% Vs 34%，p<0.0001)。二組體重增加平均控制在2kg以內(nèi)。值得注意的是，二者在膀胱癌、病理性骨折、水腫等不良事件上并無明顯區(qū)別。
圖：嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率比較
圖：低血糖事件發(fā)生率比較
走心!
迄今唯一一項2種降糖藥
頭對頭心血管結(jié)局對比研究
作為在EASD年會及Lancet子刊上發(fā)布的重磅研究，研究者指出，TOSCA.IT具有以下特點及優(yōu)勢：
1它是一項大型(涉及3000多例患者)、隨訪時間長(平均近5年)的隨機(jī)對照研究;
2研究對象為2型糖尿病患者，大多具有低危心血管風(fēng)險;
3它是一項頭對頭藥物對比研究，比較的是兩種廉價的糖尿病藥物;
4考慮到吡格列酮的使用，研究除外了心衰的患者(NYHA分級Ⅰ-Ⅳ級);
5考慮到既往研究(如IRIS研究)證據(jù)，評估了吡格列酮導(dǎo)致病理性骨折的風(fēng)險;
6對腫瘤發(fā)生情況進(jìn)行了詳細(xì)評估，尤其是膀胱癌;
7這是一項由意大利糖尿病協(xié)會主持的中立研究，無藥企支持。
綜合迄今為止國際2型糖尿病領(lǐng)域的大型心血管結(jié)局研究，可以看到，既往研究大多數(shù)為藥物與安慰劑組的比較研究(RECORD研究除外，其應(yīng)用的羅格列酮曾因心血管風(fēng)險被禁)。TOSCA.IT是迄今為止唯一一項2種常見口服降糖藥之間頭對頭對比心血管結(jié)局的大型研究，其意義不言而喻。
圖：既往相關(guān)研究一覽
在以上的既往研究中，患者大多具有心血管疾病史，我們已有較為充分的研究證據(jù)指導(dǎo)藥物治療(如二甲雙胍、吡格列酮、利拉魯肽、SGLT-2抑制劑等)。而對于無心血管疾病史、心血管風(fēng)險因素較少的患者，二甲雙胍如何聯(lián)用缺乏有效的證據(jù)，TOSCA.IT研究彌補(bǔ)了這一點，為這類患者的治療選擇指明了一種方向。
此外，研究者也指出，這項研究依然存在一些可能的缺點和問題，如未達(dá)到計劃中的事件數(shù)，吡格列酮的停藥率比較高(主要與膀胱癌風(fēng)險引起的輿論風(fēng)波相關(guān))、非雙盲設(shè)計研究(但是在評估事件時使用盲法)等。
最后，我們再回到開頭的那個病例?？赐闠OSCA.IT研究結(jié)果，你的選擇改變了嗎?
現(xiàn)場照片
Ref.
[1] Rao AD et al. Diabetes Care 2008; 31:1672
[2] Bowker SL et al. Diabetes Care 2006; 29: 254
[3] PROACTIVE Trial. Lancet 2005; 366: 1279
[4] IRIS Trial. N Eng J Med 2016; 374: 1321